Місто належало подільській шляхетській родині Струсів г. Корчак. Одна з представниць цього роду вийшла заміж за Калиновського — Тульчин перейшов до родини Калиновських.
Перші письмові відомості про Тульчин належать до 1607 року. Привілей на місто наданий генералу подільських земель Валентію Александру Калиновському Сиґізмундом ІІІ Вазою. У першій половині XVII — століття Тульчин став визначним торговельним центром завдяки брацлавському старості Адаму Калиновському. З 1649 р. недовгий час сотенне містечко Брацлавського полку, з 1667 р. Тульчин знову відійшов до Речі Посполитої, з 1672 по 1699 рік був під владою Османської імперії.
У 1648 тут був укріплений замок з кам’яними вежами по кутах.
Після нетривалого занепаду і розрухи, спричинених трагічними подіями під час штурму потужної Тульчинської фортеці з численним гарнізоном повсталими козацькими загонами полковника Максима Кривоноса, Хмельницького в 1648 році під час народно-визвольної війни українського народу проти польського поневолення, Тульчин наприкінці XVIII століття розквітає і стає широко знаним центром промисловості і ремесел, високої європейської культури, завдячуючи графу Станіславу «Щенсному» Потоцькому — власнику великих земельних володінь в Україні.
З 1793 Після другого поділу Речі Посполитої місто опиняється у складі Російської Імперії. Недовгий час повітове місто Брацлавського намісництва, у 1795 р. оці затверджується герб міста у вигляді лицарського щита із зображенням на блакитному полі старої Брацлавської фортеці, а на зеленому полі, внизу, — трьох золотих снопів жита. З 1804 р. заштатне містечко Подільської губернії. урхливі події відбувались у Тульчині протягом 1917—1920 років.
В 1917 році місто входить до складу Української Народної Республіки.
Протягом 1917–1920 років місто побувала під владою і більшовиків, і Директорії, денікінських і гетьманських військ.
Внаслідок поразки Перших визвольних змагань місто перейшло під владу більшовиків. Однак, остаточно Радянська влада встановилася 19 червня 1920 року.
У 1923 році місто стає центром округу(до якого входило 17 районів) — 30 окружне місто УРСР. У 20 рр. в місті розгорнулось промислове будівництво. У Тульчині вже діє десять підприємств — хлібопекарня, два млини, олійня, друкарня, електростанція та інші, засновується взуттєва та швейна фабрики. Будуються школи, лікарня, кінотеатр тощо. Швидко розгорталось житлове та культурне будівництво. У 1923 році відчинив двері краєзнавчий музей. 9 лютого 1932 р. постановою ВУЦВК на 4 позачерговій сесії ХІІ скликання утворено 5 областей в Україні, серед яких і Вінницька, до неї ввійшов Тульчинський район із центром — містом Тульчином.
Німецькі війська захопили Тульчинський район 23 липня 1941 року. Його територія була підпорядкована румунській адміністрації у складі «Трансністрії». За опір румунам десятки комуністів піддались жорстоким тортурам та катуванням, а потім були розстріляні в Тираспольській тюрмі. Особливо жорстоко гітлерівці розправлялися з мирним єврейським населенням. З перших днів румунської окупації в Тульчині були розстріляні радянські активісти з сім’ями. 7 грудня 1941 р. понад 4 тисячі тульчинців було загнано в табір смерті в с. Печеру. Туди ж силою зброї переміщено людей єврейської національності Тульчинського, Шпиківського та інших районів. У могилах поблизу Печерського лісу захоронено близько 8 тисяч жертв гітлерівського терору.
15 березня 1944 року в Тульчин повернулася радянська влада на багнетах 27 армії ІІІ повітрянодесантної дивізії Червоної Армії під командуванням генерал-майора І. Конєва.
Близько тисячі уродженців міста не повернулися з фронту до своїх рідних домівок. У сквері Слави радянською владою було відкрито монумент воякам, що загинули під часі війни на боці СРСР.
Після закінчення війни почалося повернення міста до мирного життя: відновлені пошкоджені і зруйновані житлові і суспільні будівлі, пущені в лад промислові підприємства, знов запрацювали школи, лікарні. У подальші роки проводилося будівництво нових житлових будівель, створення промислових підприємств, магазинів, шкіл, нових корпусів лікарні, культурно-побутових закладів тощо.
З 24 серпня 1991 року місто належить до вільної України.
У постперебудовні роки, незважаючи на економічні труднощі, жителям міста вдалося в основному зберегти потенціал, накопичений за всі попередні роки. Активно розвивається малий і середній бізнес.
18 листопада 2017 року архієпископ Вінницький і Брацлавський Михаїл в Тульчиніязвершив чин освячення храму УПЦ КП на честь Вознесіння Господнього.
